News

Редактирование генома собственных лимфоцитов превращает их в эффективных убийц раковых опухолей

19:07 / 2020-02-11

Иммунотерапия рака – это принципиально новый вид лечения злокачественных опухолей, использующий наши собственные иммунные механизмы. Недавно ученые впервые применили для модификации убивающих раковые клетки терапевтических Т-лимфоцитов комбинацию разных методов редактирования их генома, включая известный CRISPR-Cas. Судя по первой фазе клинических испытаний, метод технически осуществим и не дает серьезных побочных эффектов, таких как «цитокиновый шторм».

По данным ученых, до двух третей раковых заболеваний вызваны случайными мутациями ДНК, возникшими при делении клеток. В организме человека клетки делятся непрерывно, так как это необходимо для восстановления тканей, а «надсмотрщиком» служит иммунная система, способная обнаруживать «подозрительные» клеточные клоны. В результате большинство опухолевых клеток уничтожается сразу после появления, а некоторые опухоли могут долгое время находиться в скрытом состоянии, «под контролем» иммунной системы. Однако иногда эта защита не срабатывает, к тому же многие раковые клетки приобретают способность «прятаться» от иммунной системы.

Один из современных подходов к терапии рака состоит в искусственной активации иммунитета. Как известно, в ответе иммунной системы на опухоль участвуют Т-лимфоциты, которые находят и убивают раковые клетки, узнавая их по антигенам на их поверхности, которых нет у здоровых клеток. При активной иммунотерапии рака эти иммунные клетки у больного извлекают, генетически модифицируют, чтобы они узнавали конкретную опухоль, а затем вводят обратно в организм пациента. К примеру, в случае стандартной CAR T-клеточной терапии в эти клетки с помощью вирусного вектора встраивают ген, кодирующий «химерный» рецептор – гибридный белок с фрагментом антитела, способного связываться с самыми разными мишенями на поверхности раковых клеток.

Однако на практике такое лечение оказывается не всегда эффективным. К тому же оно чревато развитием «цитокинового шторма» – из-за некротической гибели опухолевых клеток, мембрана которых разрушается и содержимое клеток «вываливается» наружу, развивается сильнейшая воспалительная реакция организма с тяжелыми осложнениями. Поэтому исследователи все время ищут новые способы повысить эффективность лечения и уменьшить побочные эффекты использования Т-лимфоцитов.

Недавно американские ученые опробовали новый «сценарий» модификации этих иммунных клеток. Во-первых, с помощью вирусного вектора они встроили в геном Т-лимфоцитов гены, кодирующие Т-клеточный рецептор (TCR), который может обнаруживать клетки, несущие на поверхности белок-антиген NY-ESO-1. Этот белок присутствует только в эмбриональных и опухолевых клетках и его функция до сих пор не совсем понятна. Однако известно, что он обнаруживается в четверти всех опухолей (легкого, пищевода, желудка, простаты, яичников и др.) и является плохим прогностическим маркером.

Кроме того, с помощью метода генетического редактирования CRISPR-Cas ученые «выключили» сразу три гена. Два из них кодировали участки цепи TCR, мешавшие работе этого поверхностного белкового комплекса.

Новый метод терапии был испытан на трех добровольцах – онкобольных на последней стадии заболевания. Было установлено, что модифицированные Т-лимфоциты достигли опухоли у всех трех пациентов и намного дольше сохранялись в организме по сравнению с Т-клетками, модифицированными «обычным способом». Нецелевых изменений ДНК в результате применения CRISPR-Cas обнаружено было мало, и это хорошо, так как при этом методе ДНК зачастую может модифицироваться не только в «нужном» месте. При этом эффективность самого метода была не слишком высока: лишь 10% иммунных клеток несли все запланированные мутации, в 20% были выключены лишь два гена, а в 40% – только один.

К сожалению, как и ожидалось, вылечить участников испытания не удалось, хотя состояние одного из пациентов на время улучшилось. Однако была выполнена важная задача: удалось доказать принципиальную возможность изменения генома Т-лимфоцитов с помощью CRISPR-Cas в сочетании с модификацией Т-клеток «обычным способом», а также безопасность этой процедуры. Также с помощью нового подхода удалось избежать «цитокинового шторма»: большинство нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, было связано с химиотерапией, которую они получали.

Конечно, говорить о прорыве пока рано: нужны дополнительные испытания нового варианта методики с использованием большего количества пациентов и более длительных сроков наблюдения над ними.

Источник: https://scfh.ru